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              CAR-T介绍

              CAR-T,全称是Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy,指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。

              这是一个近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法,在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

              嵌合抗原受体(CAR)CAR-T的核心部件,赋予T细胞HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力,这使得经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面受体TCR能够识别更广泛的目标。CAR的基础设计中包括一个肿瘤相关抗原(tumor-associated antigenTAA)结合区(通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的scFV段),一个胞外铰链区,一个跨膜区和一个胞内信号区。目标抗原的选择对于CAR的特异性、有效性以及基因改造T细胞自身的安全性来讲都是关键的决定因素。

              靶点的选择

              理想的目标抗原是仅在肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原。不幸的是肿瘤表达的大多数抗原不具备肿瘤特异,因此大多数的CAR都以肿瘤相关性抗原作为靶点,但这往往会导致脱靶的可能性。同时对于相关的抗原选择也需要注意避免选择分泌型抗原,以避免CAR-T脱靶的可能。
                
              现阶段常用的靶点除CD19以外,也有相关报道以ERRB2HER-2/neu)治疗肺部和前列腺癌,瞄定前列腺特异性抗原治疗前列腺癌,瞄定CAIX治疗肾细胞癌,瞄定Lewis Y以治疗肺癌和卵巢癌等等。尽管这一列表尚不详尽,但它清晰的表明CAR-T细胞在抗肿瘤方面的广泛应用。值得注意的是,在2015年美国肿瘤协会年会上,有报道称美国宾西法尼亚大学的研究人员利用间皮素作为靶点构建的CAR-T成功的用于胰腺癌的治疗,6名参与治疗的患者均显效,这显示了CAR-T在实体瘤的治疗上同样具有广阔的前景。

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              演化

              第一代CAR介导的T细胞激活是通过CD3z链或FceRIg上的酪氨酸激活基序完成的。CD3z链能够提供T细胞激活、裂解靶细胞、调节IL-2分泌以及体内发挥抗肿瘤活性所需的信号。但第一代CAR改造T细胞的抗肿瘤活性在体内受到了限制,T细胞增殖减少最终导致T细胞的凋亡。第二代CAR在胞内增加了一个新的共刺激信号,实验证明,这使得原有的使源自TCR/CD3复合体的信号1”扩大,许多研究都表明,搭载了信号2”的第二代CAR与第一代CAR相比,抗原特异性不变,T细胞增殖、细胞因子分泌增加,抗细胞凋亡蛋白分泌增加,细胞死亡延迟。常用的共刺激分子为CD28, 但之后有研究将CD28CD1374-1BB)进行替换,除此之外,一种使用NK细胞受体CD244的思路也被提出来。虽然不同的第二代CAR究竟孰优孰劣,不同的研究者用不同的肿瘤在体内和体外的研究中得到的结果不尽相同;但与第一代CAR相比,这种设计能够增加对肿瘤细胞裂解的记忆效应以及CAR介导的杀伤效应。 

              为了进一步改良CAR的设计,许多研究组开始着眼于发展第三代CAR,不仅包括信号1”信号2”,还包括了额外的共刺激信号。不同研究者们用不同的靶点和共刺激信号开展的研究所得到的第二代CAR和第三代CAR的比较结果存在一定的差异性。一些研究报道表达第三代CAR的重组T细胞在抗肿瘤活性、存活周期及细胞因子释放方面均显著提高;Wilkie等的研究结果显示靶向MUC1的第二代CAR与第三代CAR重组T细胞在抗肿瘤细胞毒性方面并无明显差异,虽然表达第三代CART细胞能够分泌更大量的IFN-γWilkie S, Picco G, Foster J, et al. Retargeting of human T cells to tumorassociated MUC1: the evolution of a chimeric antigen receptor. J Immunol 2008; 180: 4901–4909.)。这两代CAR之间的差异可能不止来自于信号传导域,胞外的抗原结合域(scFv)、重组T细胞的转染方法(慢病毒VS逆转录病毒)、重组T细胞的回输方式(静脉回输VS腹膜VS瘤体)等均可能影响CAR-T细胞的最终抗肿瘤效果。

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              治疗流程

              一个典型的CAR-T治疗流程,主要分为以下五个步骤:

              分离:从癌症病人身上分离免疫T细胞。

              修饰:用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体,也即制备CAR-T细胞。

              扩增:体外培养,大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞(体型越大,需要细胞越多)。

              回输:把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。

              监控:严密监护病人,尤其是控制前几天身体的反应


              CAR-T疗法与放疗、化疗和手术对比

              ①放射线治疗:对人体组织伤害大

              ②化学治疗:容易引起呕吐、掉发等全身不良反应

              ③手术:对器官有损伤、对已转移的癌细胞无效

              ④CAR-T疗法:疗效好、安全性高、对人体伤害小


                             


              昭泰医疗自主研发的CAR-T细胞治疗癌症技术已获多项国际专利,目前已和广东省人民医院合作对晚期白血病开展了CAR-T临床研究,通过临床数据显示,昭泰CAR-T疗法使用剂量仅为美国CAR-T疗法使用剂量的5%,且更精准、更安全、副作用更小。开始临床截至今日,所有参与治疗的病人均得到不同程度的缓解。这些临床数据成果已在美国卫生部官网登记注册,并已在全球白血病领域研究排名第一的英国《Leukemia》(白血病)学术期刊正式公布。我公司中国唯一一家在《Leukemia》刊物刊登CAR-T技术成果的拥有自主知识产权的企业。《Leukemia》期刊是隶属于《Nature》杂志社的子刊,是专业类影响因子分数最高的期刊。该技术是真正属于中国的民族产业,已被新西兰作为国家重要科技创新项目引进。同时,昭泰医疗已与广州医科大学附属第二医院、中山大学附属肿瘤医院、湖南省肿瘤医院、湘雅二医院合作对肺癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤开展CAR-T临床应用研究,目前效果比较明显。

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